Um dos principais desafios enfrentados pela terapia genética – uma maneira de tratar a doença substituindo os genes defeituosos de um paciente por genes saudáveis ​​- é que é difícil entregar genes terapêuticos com segurança aos pacientes sem que o sistema imunológico destrua o gene e o veículo que o carrega, o que pode desencadear uma inflamação generalizada com risco de vida .

Três décadas atrás, os pesquisadores pensavam que a terapia genética seria o tratamento definitivo para doenças geneticamente herdadas como hemofilia, anemia falciformee doenças genéticas do metabolismo. Mas a tecnologia não conseguiu evitar a resposta imunológica.

Desde então, os pesquisadores vêm procurando maneiras de aperfeiçoar a tecnologia e controlar as respostas imunológicas ao gene ou veículo. No entanto, muitas das estratégias testadas até agora têm não foi completamente bem sucedido em superar este obstáculo.

Drogas que suprimem todo o sistema imunológico, como esteróides, têm sido usadas para diminuir a resposta imunológica durante a administração de terapia genética. Mas é difícil controlar quando e onde os esteróides atuam no corpo e criam efeitos colaterais indesejados. Meu colega Mo Ebrahimkhani e eu queria abordar a terapia genética com ferramentas de supressão imunológica que fossem mais fáceis de controlar.

Eu sou um médico e biólogo sintético interessado em terapia genética porque há seis anos meu pai foi diagnosticado com câncer de pâncreas. O câncer de pâncreas é uma das formas mais letais de câncer, e a terapêutica atualmente disponível geralmente não consegue salvar os pacientes. Como resultado, novos tratamentos, como a terapia genética, podem ser a única esperança.

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No entanto, muitas terapias gênicas falham porque os pacientes já têm imunidade pré-existente ao veículo usado para introduzir o gene ou desenvolver uma no decorrer da terapia. Esse problema assola o campo há décadas, impedindo a aplicação generalizada da tecnologia.

Terapia genética: passado e presente

Tradicionalmente, os cientistas usam vírus – dos quais genes causadores de doenças perigosas foram removidos – como veículos para transportar novos genes para órgãos específicos. Esses genes então produzem um produto que pode compensar os genes defeituosos que são herdados geneticamente. É assim que funciona a terapia genética.

Embora lá tem sido exemplos mostrando isso terapia genética foi útil em algumas doenças genéticas, eles ainda não são perfeitos. Às vezes, um gene defeituoso é tão grande que você não pode simplesmente encaixar o substituto saudável nos vírus comumente usados ​​em terapia genética.

Outro problema é que, quando o sistema imunológico detecta um vírus, presume que se trata de um patógeno causador de uma doença e lança um ataque para combatê-lo, produzindo anticorpos e resposta imunológica – exatamente como acontece quando as pessoas pegam qualquer outro vírus infeccioso, como o SARS -CoV-2 ou resfriado comum.

Recentemente, porém, com o surgimento de um tecnologia de edição de genes chamada CRISPR, os cientistas podem fazer a terapia genética de maneira diferente.

O CRISPR pode ser usado de várias maneiras. Em sua função principal, ele atua como um cirurgião genético com um bisturi afiado, permitindo aos cientistas encontrar um defeito genético e corrigi-lo dentro do genoma nativo nas células desejadas do organismo. Ele também pode reparar mais de um gene por vez.

Os cientistas também podem usar o CRISPR para desligar um gene por um curto período de tempo e, em seguida, ligá-lo novamente, ou vice-versa, sem alterar permanentemente as letras do DNA que constituem nosso genoma. Isso significa que pesquisadores como eu podem alavancar a tecnologia CRISPR para revolucionar as terapias genéticas nas próximas décadas.

Mas para usar o CRISPR para qualquer uma dessas funções, ele ainda precisa ser empacotado em um vírus para ser introduzido no corpo. Portanto, alguns desafios, como a prevenção da resposta imunológica aos vírus da terapia gênica, ainda precisam ser resolvidos para as terapias gênicas baseadas no CRISPR.

Sendo treinado como um biólogo sintético, Eu me juntei a Ebrahimkhani para usar o CRISPR para testar se poderíamos desligar um gene que é responsável pela resposta imunológica que destrói os vírus da terapia genética. Em seguida, investigamos se a redução da atividade do gene e o entorpecimento da resposta imune permitiriam que os vírus da terapia genética fossem mais eficazes.

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Prevenir a resposta imunológica que destrói os vírus da terapia genética